¿Que vamos a ver hoy?

En las entradas anteriores hemos visto cómo realizar y visualizar un docking molecular en “SwissDock”, empleando un servidor web gracias as su manejo sencillo e intuitivo. En el día de hoy vamos a aprender cómo podemos predecir una diana o “target” para un ligando determinado y cómo llevar a cabo docking molecular posterior. Para ello se va a emplear otra herramienta de Swiss, en este caso “SwissTargetPrediction”. Una vez que se haya predecido el target, se llevará a cabo un docking con “SwissDock” para estudiar cómo interacciona el target obtenido por “SwissTargetPrediction” con el ligando de interés.

 

SwissTargetPrediction

Las moléculas bioactivas pequeñas, como fármacos o metabolitos interaccionan con proteínas u otros targets macro-moleculares para llevar a cabo un amplísimo abanico de funciones. Determinar las dianas de una determinada biomolécula es un paso clave para entender el mecanismo molecular subyacente y predecir los efectos secundarios potenciales o la actividad cruzada. Para determinar computacionalmente estos “targets” se va a emplear el servidor web “SwissTargetPrediction” capaz de predecir con significante precisión la actividad biológica de moléculas bioactivas basadas en una combinación de medidas de homología 2D y 3D con ligandos conocidos. Las predicciones se pueden llevar a cabo en 3 especies diferentes: Homo sapiens, Mus musculus y Rattus norvegicus. El servidor está disponible de forma completamente gratuita en www.swisstargetprediction.ch.

En primer lugar vamos a seleccionar la especie de interés, en nuestro caso Homo sapiens. El ligando se puede introducir en formato SMILES o se puede dibujar de forma manual con las herramientas facilitadas. Con estos campos completos, ya se puede llevar a cabo la predicción de targets.

En nuestro caso, vamos a dibujar la estructura del compuesto orgánico menadiona. La menadiona, también conocida como vitamina K3 es un agente importante en la coagulación sanguínea, gluconeogénesis hepática y osteoporosis. Se utiliza como tratamiento en enfermedades con deficiencia de vitamina k como la colitis ulcerosa o enfermedades hepáticas.

Es un compuesto que puede reducirse gastando poder reductor celular; en su forma reducida es capaz de reaccionar con el oxígeno para formar anión superóxido y formando nuevamente menadiona oxidada. Su Fórmula en formato SMILES es:

CC1=CC(=O)C2=C(C=CC=C2)C1=O

 

Resultados

SwissTargetPrediction nos devuelve como resultados una gráfica donde se muestran las principales clases de “targets” determinadas. En nuestro caso Enzimas, Kinasas, oxidorreductasas y P450. Nos aparece debajo un listado de los diferentes targets en función de la probabilidad de que la molécula “query” (en nuestro caso la menadiona) tenga esa proteína o macromolécula como target. En la última columna de la tabla nos aparece “Known actives 3D/2D”. Corresponde con moléculas bioactivas conocidas que actúan sobre un “target” determinado cuya estructura 2D o 3D presenta alto grado de similitud con la molécula “query”.

Aquí os dejamos el enlace con los resultados de la búsqueda de “targets” (caduca 4-05-2021):

http://www.swisstargetprediction.ch/result.php?job=1920036599&organism=Homo_sapiens

 

 

Nos aparecen como “targets” principales la monoamino oxidasa B, la Indolamina 2,3-dioxigenasa y la fosfatasa Cdc25B. De estas 3 se ha escogido la tercera, la fosfatasa Cdc25B. Esto se debe a que es la única compatible con el el programa de docking “SwissDock” debido a que presenta dominios de tamaño pequeño que acepta el programa.

Esta fosfatasa es necesaria en el ciclo celular para que se produzca entrada en la mitosis. Una búsqueda en la literatura de interacciones entre nuestro ligando menadiona y Cdc25B nos aporta información interesante: se ha descrito cómo la menadiona es capaz de interaccionar con Cdc25B causando la disminución del tamaño de los tumores en Cáncer colorrectal.

Conclusión

Se han buscado targets de la menadiona empleando la herramienta “SwissTargetPrediction” y se ha dado con la proteína Cdc25B – una proteína que controla el ciclo celular y cuya inhibición está asociada con la disminución del desarrollo del cáncer. En base a la literatura, se ha descrito que la menadiona actúa como inhibidor y en base a los resultados de docking, se ha predicho el posible sitio de unión de la menadiona con Cdc25B.

Lo próximo

Se seguirá indagando en el campo de docking por medio de diferentes estrategias y recursos.